Bài 14. DI TRUYỀN ĐƠN GEN, ĐA GEN, ĐA NHÂN TỐ Ở NGƯỜI

LocTran01623 tháng 12 năm 2024Khoảng 10 phút

Di truyền đơn gen

Di truyền hai allele: 2 allele khác nhau

Di truyền đa allele: > 2 allele khác nhau

Di truyền trên NST thường

Khả năng mắc bệnh nam = nữ

Khả năng truyền bệnh bố, mẹ $\to$ con trai = gái

Di truyền trên X

Nữ (XX): trội hay lặn
Nam (XY): mang allele bệnh → bệnh

Khả năng truyền gen bệnh của bố mẹ cho con:

Bố $\to$ con gái
Mẹ $\to$ con gái/trai

Tips

Ở bệnh di truyền trội trên NST X thì ở người nữ Aa thì khi nào hình thành thể khảm, khi nào không?

Di truyền trên Y

Chỉ ở nam giới

Di truyền trực tiếp từ bố cho con trai (di truyền theo dòng nội)

Di truyền nhóm máu ABO

Kháng nguyên hồng cầu

NST thường/giới tính chi phối
Là phân tử đường/protein

Kháng thể kháng hồng cầu

Tế bào lympho B tiết Immunoglobulin (Ig) vào huyết thanh
Kháng thể + kháng nguyên hồng cầu $\to$ ngưng kết hồng cầu

Locus ABO - Kháng nguyên

9q341-q342, gồm có 7 exon, >18kb

Mã hóa glycosyltransferase tổng hợp kháng nguyên A/B trên bề mặt màng tế bào hồng cầu

Dưới nhóm:

I_A1 > I_A2 và cả hai đồng trội với B
Nhóm máu A1:
Nhóm máu A2:

Locus Hh

NST 19 (19q133)

Kiểu hình O Bombay: hh I^-I^- hay hh ii

Di truyền nhóm máu Rh

Rh+: có yếu tố Rh trên hồng cầu (RR, Rr)
Rh-: không có yếu tố Rh (rr)

Ý NGHĨA LÂM SÀNG

KN Rh có tính miễn dịch cao

Có kthể bị tan huyết do truyền máu/ở trẻ sơ sinh

KN D được cho là chiếm 50% gây phản ứng miễn dịch ở mẹ

Anti-D và anti-c gây bệnh trầm trọng
Anti-C, anti-E và anti-e gây bệnh ở mức độ vừa phải

Di truyền ty thể

mtDNA có tỷ lệ đột biến cao: đột biến điểm, lặp đoạn, mất đoạn tại sao

Đột biến mtDNA $\to$ bệnh liên quan đến hệ TKTW, hệ cơ xương

-Di truyền theo dòng mẹ

Di truyền ngoài nhân vs di truyền theo dòng mẹ

Con nhận được mtDNA từ mẹ ngẫu nhiên theo sự phân chia bào tương

Heteroplasmy và homoplasmy:

Độ thấm & Độ biểu hiện

Độ thấm: Xác suất kiểu gen biểu hiện thành tính trạng

Có hai mức độ thấm:

Độ thấm hoàn toàn (100%)
Độ thấm không hoàn toàn (<100%)

Tần số xuất hiện bệnh < tỷ lệ Mendel

Trong tư vấn di truyền, lưu ý đến hiện tượng thấm không hoàn toàn

Độ biểu hiện: các cá thể khác nhau có cùng một kiểu gen nhưng mức độ biểu hiện tính trạng khác nhau

Độ thấm và độ biểu hiện làm ảnh hưởng đến kết quả phân tích theo Mendel

Tuổi - BỆNH HUNTINGTON (HD)

Tuổi trung bình khởi phát bệnh là 40 tuổi
Trội trên NST thường

Triệu chứng:

Rối loạn vận động (múa giật, múa vờn, dáng đi không vững)
Thay đổi hành vi (bứt rứt, khó chịu, buồn rầu, ảo giác)
Trí tuệ sa sút, mất phương hướng, tính tình thay đổi

Đột biến tăng số bộ ba CAG trong gen huntingtin (HD) tại locus 4p16.

9 – 35 CAG: không biểu hiện
36 – 39 CAG: thấm không hoàn toàn
≥ 40 CAG: thấm hoàn toàn

Môi trường - BỆNH PHENYLKETONE NIỆU

Bệnh Phenylketonuria (PKA)

Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Gây thiểu năng trí tuệ.

Nguyên nhân:

Rối loạn trong việc tạo enzyme phenylalanine hydroxylase → tích tụ phenylalanine và gây hại tế bào não ở trẻ.

Giới tính

Tính trạng bị ảnh hưởng bởi giới tính:

Độ thấm ở một giới cao hơn giới còn lại
Tính trạng hói đầu (NST thường quy định A_ ở nam, AA ở nữ)

Tính trạng bị giới hạn bởi giới tính

Tính trạng tiết sữa chỉ thấy ở nữ giới

Không đồng nhất allele, locus, kiểu hình

Nhiều đột biến khác nhau (allele khác nhau) ở một locus gây cùng kiểu hình bệnh → mức độ biểu hiện khác nhau.

Không đồng nhất locus: đột biến ở khác locus $\to$ bệnh tương tự nhau.
Không đồng nhất kiểu hình: đột biến khác nhau ở 1 gen $\to$ kiểu hình khác nhau.

Khả năng biểu hiện tính trạng của gen

Tính đa hiệu của gen - HỘI CHỨNG MARFAN

1 gen $\to$ 1 protein $\to$ nhiều tính trạng của cơ thể.

Tính đa hiệu biểu hiện còn phụ thuộc vào thời gian, độ tuổi

Gen hoạt động sớm trong quá trình phát triển sẽ có tác động nhiều hơn và lâu hơn.

HỘI CHỨNG MARFAN

Do đột biến gen FBN1 (15q21.1), di truyền trội.
Thiếu fibrillin trong cấu trúc mô liên kết, thừa trong thủy tinh thể, động mạch chủ ….
Triệu chứng: bất thường ở van tim, động mạch, mắt, xương, ….

Sao chép kiểu hình - BỆNH BƯỚU CỔ

Kiểu hình $\approx$ gen đột biến nhưng do tương tác giữa kiểu gen và môi trường

Tính chất:

Yếu tố môi trường tác động lên chức năng sinh lý của cơ quan và cơ thể.
Không di truyền cho thế hệ sau.

BỆNH BƯỚU CỔ

Do di truyền: đột biến gen xúc tác tổng hợp hormone tuyến giáp (locus 8q24.22)
Do ngoại cảnh: thiếu iod dẫn đến thiếu T3, T4

Hoạt động trong giai đoạn sớm của quá trình phát triển → cơ thể mang gen đó chết trước khi sinh hoặc trước tuổi dậy thì. Ví dụ ✓Loạn sản sụn: đột biến gen FGFR3 tại locus 4p16.3, cá thể đồng hợp chết sớm ở giai đoạn thai hay sơ sinh. ✓Loạn dưỡng cơ Duchenne: gen liên kết NST X, gây chết trước tuổi dậy thì ở nam giới. Gen gây chết nằm trên NST X: mức độ biểu hiện phụ thuộc vào NST X bất hoạt.

In dấu di truyền

Sự biểu hiện kiểu hình bệnh ở con phụ thuộc vào allele đột biến di truyền từ bố hay mẹ.

Tạo các kiểu phả hệ có quy luật di truyền khác nhau tùy theo bố hay mẹ là người di truyền gen bệnh → khó khăn cho xác định kiểu di truyền của bệnh dựa vào phả hệ.

Di truyền đa gen, đa nhân tố

Di truyền đa gen - MÀU DA

Kiểm soát bởi nhiều gen không allele.

Mỗi gen chỉ có tác động nhỏ không đủ để tạo nên thay đổi về kiểu hình có thể thấy được.

Nhiều gen tác động theo một hướng → kiểu hình thay đổi về lượng có thể thấy được.

VD: di truyền màu da (3 genes)

Di truyền đa nhân tố - CHỈ SỐ IQ

Có sự tham gia của nhiều gen không allele.

Sự tương tác giữa các gen thành viên phối hợp với phơi nhiễm môi trường và các yếu tố ngẫu nhiên khác quyết định kiểu hình của tính trạng.

Tính trạng chất lượng, tính trạng số lượng

Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của yếu tố di truyền và môi trường đối với bệnh di truyền đa nhân tố

Nghiên cứu trong gia đình
Cơ sở: giống nhau về gen và các yếu tố không di truyền.
VD: dựa vào tỷ lệ rủi ro

λ_{r} = \frac{T ầ n s u ấ t m ắ c b ệ n h ở n g ư ờ i t h â n b ệ n h n h â n}{T ầ n s u ấ t m ắ c b ệ n h t r o n g q u ầ n t h ể}

Đánh giá đóng góp tương đối của kiểu gen và môi trường đối với kiểu hình.

Nghiên cứu con sinh đôi

Đánh giá mức độ tác động của yếu tố di truyền và môi trường đối với bệnh/tính trạng.
Tương hợp: bệnh/tính trạng cùng xuất hiện ở hai cá thể của cặp sinh đôi.
Độ tương hợp: tỉ lệ phần trăm cặp sinh đôi “tương hợp” về bệnh/tính trạng.
CÔNG THỨC TÍNH HỆ SỐ DI TRUYỀN
- H: hệ số di truyền
- MZ: sinh đôi một hợp tử
- DZ: sinh đôi hai hợp tử
- H = 1 → bệnh do yếu tố di truyền quyết định
- H = 0 → bệnh do yếu tố môi trường quyết định
- Mức độ tác động của môi trường: C = 100% - H

H = \frac{% số cặp MZ tương hợp - % số cặp DZ tương hợp}{100 - % số cặp DZ tương hợp}

Đánh giá rủi ro và tư vấn di truyền

GIA SỬ SỨC KHỎE

Di truyền theo Mendel: xác định kiểu gen.

Di truyền đa nhân tố: chỉ báo tính nhạy cảm di truyền, thông tin về gen chung và các yếu tố môi trường chung có thể tương tác để gây ra bệnh.

$\Rightarrow$ Dự đoán nguy cơ mắc bệnh.

TƯ VẤN DI TRUYỀN

Hỗ trợ gia đình và cá nhân:

Hiểu biết các vấn đề y tế.
Hiểu nguy cơ tái mắc và phương án xử lý nguy cơ tái mắc.
Các vấn đề về xã hội và giới thiệu đến các tổ chức, cá nhân hỗ trợ khác.

NGUY CƠ TÁI MẮC Ở THẾ HỆ SAU

Di truyền Mendel: xác suất di truyền

Di truyền đa nhân tố: nguy cơ kinh nghiệm

Nguy cơ tái mắc phụ thuộc: quan hệ họ hàng với người bệnh, số lượng người mắc bệnh, độ trầm trọng của bệnh

Vấn đề khác: số liệu thống kê lúc nào; nơi, đặc điểm của mẫu thu thập số liệu, …

Tổng hợp

Các bệnh được nhắc đến trong bài

Bệnh Hungtington (HD): số lần lặp CAG - Tuổi - Trội (NST số)

Bệnh Phenylketonuria (PKA): Lặn (NST số) - Thiếu enzyme phenylalanine hydroxylase

VẤN ĐỀ THEN CHỐT

Di truyền đơn gen là di truyền do allele của một gen chi phối, gồm di truyền hai allele và di truyền đa allele. Di truyền hai allele gồm có: (1) Di truyền trội và lặn trên NST thường hoặc NST giới tính X. (2) Di truyền gen trên NST Y.
“Độ thấm” là xác suất: kiểu gen biểu hiện tính trạng. “Độ biểu hiện”: độ nghiêm trọng của bệnh (cùng một kiểu gen) Độ thấm và độ biểu hiện được chi phối bởi: tuổi, giới, môi trường, không đồng nhất allele, locus, kiểu hình
“Tính đa hiệu của gen” là: một kiểu gen có thể có nhiều kiểu hình, nhiều kiểu gen không allele có thể cùng quy định một kiểu hình. “Sao chép kiểu hình” là: bệnh do yếu tố môi trường gây ra nhưng có biểu hiện kiểu hình tương tự với do đột biến gen
Ở người có hai hệ nhóm máu quan trọng là ABO và Rh. Hai kháng nguyên của nhóm máu hệ ABO là A và B, do 3 gen khác locus gồm locus ABO, locus Hh và locus Sese. Kháng nguyên hồng cầu là do gen ở locus ABO và Hh (gen FTU-1) quyết định. Nhóm máu Rh có năm kháng nguyên chính là D, C, E, c, e trong đó D có tính kháng nguyên mạnh nhất. Mất gen RHD, tạo gen RHD giả hay RHD lai sẽ gây ra kiểu hình Rh-
Những trường hợp hiếm trong hệ ABO: Nhóm máu A1, A2, O Bombay. O Bombay xảy ra ở người có gen I_AA hoặc I_B nhưng đột biến gen FUT1 $\to$ không có chất H (tiền chất của kháng nguyên A và B).
Di truyền đa gen, tác động cộng gộp của nhiều gen không allele quy định. Di truyền đa nhân tố: nhiều gen kết hợp với nhau và với môi trường. Tỷ lệ rủi ro và hệ số di truyền giúp đánh giá ảnh hưởng của yếu tố di truyền và môi trường lên một bệnh hoặc tính trạng nào đó.
Xem xét gia sử sức khỏe giúp dự báo nguy cơ tái mắc: tính xác suất di truyền ở bệnh di truyền Mendel; dựa vào nguy cơ kinh nghiệm ở bệnh di truyền đa nhân tố. Tư vấn di truyền giúp hỗ trợ gia đình và cá nhân có rối loạn di truyền.